Behandlung von erblich bedingtem Darmkrebs

Das Lynch-Syndrom (HNPCC) ist ein erbliches Tumorsyndrom, das für etwa 3 % aller kolorektalen Karzinome verantwortlich ist, die oftmals bereits im mittleren Lebensalter auftreten. Betroffene haben ein hohes Risiko, im Laufe ihres Lebens Darmkrebs (50-70 %) oder Gebärmutterkrebs (20-60 %) zu entwickeln. Auch das Risiko für anderen Krebsarten ist leichtgradig erhöht: Eierstock- (10-15 %), Magen- (2-13 %), Dünndarm- (4-8 %), Harnwege und Harnblase (1-12 %), Bauchspeicheldrüse (3,7 %). Das Lynch-Syndrom wird autosomal-dominant vererbt. Das heißt, Kinder von Betroffenen haben unabhängig von ihrem Geschlecht ein Risiko von 50 %, Mutationsträger (Träger der veränderten Erbanlage) zu sein. Der Verdacht auf ein Lynch-Syndrom wird nach einer gründliche Familienanamnese auf Tumorerkrankungen nach festgelegten klinischen Kriterien geäußert (Amsterdam- und Bethesda-Kriterien). Bei erfüllten Kriterien erfolgt dann über eine feingewebliche Untersuchung des Tumorgewebes mittels Färbungen und ggf. weiteren Methoden. In Abhängigkeit von den dort erhobenen Befunden kann Betroffenen und ggf. deren Verwandten eine humangenetische Beratung zur Erläuterung des Krankheitsbildes, der Möglichkeiten und Grenzen der genetischen Diagnostik und der Früherkennungs-Untersuchungen angeboten, und eine genetische Diagnostik veranlasst werden. Die Therapie des kolorektalen Karzinoms auf dem Boden eines Lynch-Syndroms erfolgt nach den onkologischen Prinzipien der Darmkrebschirurgie. Für die Mehrzahl der Patienten besteht nach der Operation eine sehr gute Prognose. Es werden keine prophylaktischen (vorbeugenden) Operationen am Darm empfohlen, da nicht jeder Betroffene an Darmkrebs erkrankt. Es ist eine engmaschige Nachsorge des betroffenen Patienten wegen des Risikos von Zweitmalignomen erforderlich. Für Betroffene und erstgradig Verwandte der Betroffenen werden Früherkennungs-Untersuchungen ab dem 25. Lebensjahr empfohlen.

Bei der MUTYH-assoziierten Polyposis entstehen 20 bis mehrere Hundert Polypen im Darm. Das mittlere Diagnosealter liegt bei 45 Jahren; das Risiko der Entartung zum kolorektalen Karzinom ist mit 70-80 % hoch. Bei etwa 20 % der Patienten treten Polypen des Zwölffingerdarms auf, die bei etwa 4 % der Betroffenen zu einem Duodenalkarzinom entarten können. Die Erkrankung wird autosomal-rezessiv vererbt. Das heißt, dass die Erkrankung nur zum Ausbruch kommt, wenn beide Kopien des Gens verändert (mutiert) sind. Die Geschwister eines Betroffenen haben ein Risiko von 25 %, ebenfalls zu erkranken. Es besteht nur ein sehr geringes Risiko für Kindern von Betroffenen, an MAP zu erkranken. Die Diagnosestellung erfolgt durch molekulargenetische Untersuchung. Die MUTYH-assoziierte Polyposis ähnelt von der Ausprägung der Polypen und dem Erkrankungsalter der attenuierten (milderen) FAP. Werden eine Vielzahl von Polypen bei der Darmspiegelung diagnostiziert und findet sich keine Mutation mit APC-Gen wie es für die FAP typisch ist, sollte eine molekulargenetische Untersuchung im MUTYH-Gen durchgeführt werden.

Betroffene und deren Familienmitglieder sollten humangenetisch beraten werden und ihnen sollte die molekulargenetische Untersuchung des MUTYH-Gens angeboten werden. Grundsätzlich sollte die genetische Diagnostik zuerst bei einem sicher betroffenen Familienmitglied beginnen. Wenn dabei krankheitsrelevante Mutationen nachgewiesen werden, kann auch weiteren Risikopersonen der Familie eine gezielte Untersuchung auf das Vorliegen dieser genetischen Veränderungen angeboten werden. Die Krebs-Früherkennungsuntersuchungen bei nachgewiesener MAP beinhalten eine erste komplette Koloskopie im Alter von 18 – 20 Jahren mit regelmäßiger Wiederholung je nach Befund und eine Magen-/ Zwölffingerdarmspiegelung ab dem 25.- 30. Lebensjahr mit Wiederholung mindestens alle drei Jahre. Bei endoskopisch nicht mehr kontrollierbarer Polyposis ist je nach Anzahl und Größe der Polypen im Enddarm die Kolektomie (operative Entfernung des gesamten Dickdarms) oder die Proktokolektomie (operative Entfernung von Dickdarm und Enddarm) indiziert. Bei beiden Operationen wird der Schließmuskel und somit die Kontinenz regelhaft erhalten und die Prognose ist bei rechtzeitiger Diagnose sehr gut.

Das Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS) ist eine seltene autosomal-dominant erbliche Erkrankung. Kinder von Betroffenen haben unabhängig von ihrem Geschlecht ein Risiko von 50 %, Träger der veränderten Erbanlage zu sein. Sie ist durch Polypen im Magen-Darm-Trakt (insbesondere im Dünndarm) und Pigmentflecken auf Lippen- und Wangenschleimhaut gekennzeichnet. Das Auftreten der Erkrankung ist sehr variabel, schon im Kindesalter können durch die Polypen Einstülpungen (Invaginationen) mit der Folge von Darmverschlüssen im Dünndarm oder chronische Blutungen aus dem Darm auftreten. Bei PJS ist neben dem Risiko für Dünndarm-, Dickdarm- und Enddarmkrebs auch das Risiko für Krebserkrankungen anderer Organe wie Brust, Magen, Bauchspeichendrüse, Lunge, Hoden, Gebärmutter, Gebärmutterhals und Eierstock erhöht. Das Risiko für Dickdarm- und Enddarmkrebs beträgt 35-39 %; das Risiko, im Laufe des Lebens an einem bösartigen Tumor zu erkranken 85-90 %. Bösartige Tumore vor dem 30. Lebensjahr sind eher selten. Wegen der Seltenheit und der Komplexität der Erkrankung wird die Behandlung der Patienten in Zentren empfohlen. Betroffenen und Familienmitgliedern wird die humangenetische Beratung nahegelegt. Grundsätzlich sollte die genetische Diagnostik zuerst bei einem sicher betroffenen Familienmitglied beginnen. Wenn dabei eine krankheitsrelevante Mutation nachgewiesen wird, kann auch weiteren Risikopersonen der Familie eine gezielte Untersuchung auf das Vorliegen dieser genetischen Veränderung angeboten werden. Für Anlageträger sind engmaschige Vor- und Nachsorgeuntersuchungen etabliert.